Di sela-sela kesibukannya itu, Pramono terjun ke dunia politik dan bergabung dengan PDIP pada 1998.

Pada tahun 2000-2005, Pramono didapuk menjadi Wakil Sekretaris Jenderal DPP PDI-P. 

Lima tahun berselang, ia kemudian naik jabatan dan dipercaya menjadi Sekjen. Selama menjadi kader di PDI-P, Pram berhasil menjadi anggota DPR empat kali berturut-turut. Mulai periode 1999–2004, 2004–2009, 2009–2014, dan 2014–2019.

Selama menjadi kader di PDI-P, Pram berhasil menjadi anggota DPR empat kali berturut-turut. Mulai periode 1999–2004, 2004–2009, 2009–2014, dan 2014–2019.

Pada periode pertamanya, Pram masuk dalam Komisi VIII yang membidangi agama, sosial, kebencanaan, serta pemberdayaan perempuan dan perlindungan anak. 

Ia juga dipercaya menjadi Anggota Badan Pekerja dari Fraksi PDIP, Anggota PAH II (Panitia Ad Hoc II), Anggota Pansus Migas, dan Anggota Sub Komisi Energi dan Sumber Daya Mineral DPR RI dari Fraksi PDI-P.

Pada periode kedua, Pramono kembali menjadi anggota DPR dan bertugas di Komisi VII yang membidangi energi, riset, dan teknologi. Namun, tugas tersebut hanya dijalaninya selama satu tahun. 

Pramono mengundurkan diri dari DPR dan fokus menjadi Sekjen PDI-P. Pada periode ketiga, ia terpilih kembali menjadi anggota DPR dari daerah pilih VI Jatim dan menjadi Wakil Ketua DPR. 

Pramono kemudian ditunjuk menjadi Sekretaris Kabinet Pemerintahan Presiden Joko Widodo pada periode 2016 hingga 2024.

Penghargaan Pramono Anung 

Pramono beberapa kali memperoleh penghargaan dari sejumlah institusi. 

Berikut daftar penghargaan yang pernah diterima Pramono Anung: 

- Anggota DPR RI Terbaik 2000 

- Alumni ITB Teladan 2002 

- Anugerah Bintang Mahaputra Adipradana dari Presiden RI ke-6 Susilo Bambang Yudhoyono 2014